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Il punto sul GHB

L'acido gamma-idrossibutirrico, in sigla GHB, è noto in Italia per il suo impiego nel divezzamento del paziente alcolista, al contrario gli operatori sanitari e i ricercatori di oltre oceano si sono occupati esclusivamente delle proprietà d'abuso del farmaco. E' probabile che una tale radicale contrapposizione abbia creato un certo imbarazzo nel lettore italiano fino al punto di indurlo a chiedersi se l'Alcover® italiano contenga davvero GHB. Benvenuta quindi l'approfondita rassegna che Drug and Alcohol Dependence dedica all'argomento (Nicholson KL, Balster RL.GHB: a new and novel drug of abuse. Drug Alcohol Depend. 2001;63:1-22.).

Sintetizzato e studiato negli anni sessanta da Laborit (uno degli scopritori della clorpormazina) come possibile succedaneo del GABA, il GHB si è dimostrato in seguito un neurotrasmettitore inibitorio presente in alte concentrazioni in varie aree del cervello, in particolare nell'ippocampo, dove è riscontrabile anche la massima densità del suo specifico recettore. Depone per un suo autonomo ruolo neurotrasmettitoriale e neuromodulatorio il fatto che il GHB non abbia affinità per altri tipi di recettori, se si eccettua quella assai debole e quindi irrilevante alle concentrazioni fisiologiche per i recettori GABA-B. Gli studi farmacologici sinora condotti hanno dimostrato che tale ruolo include l'inibizione della detonazione (firing) dei neuroni dopaminergici a basse dosi e, al contrario, la liberazione di dopamina ad alte dosi. Un'azione modulatoria da parte del GHB è stata evidenziata anche a carico del sistema GABAergico.

L'unicità del meccanismo d'azione del GHB è ulteriormente dimostrata dagli studi di farmaco-discriminazione, una metodologia utilizzata per definire la classe farmacologica di appartenenza di una sostanza psicoattiva e ritenuta in grado di predire gli effetti soggettivi prodotti da farmaci nell'uomo. Le proprietà stimolo-discriminative del GHB differiscono da quelle delle benzodiazepine, alcol, morfina, fenciclidina. Vi è invece concordanza tra GHB e baclofen (agonista GABA-B), ma solo ad alte dosi.

Gli studi preclinici hanno ovviamente affrontato il problema delle potenzialità d'abuso del GHB. L'impiego di metodiche di autosomministrazione in varie specie infraumane ha fornito risultati contraddittori. A fronte di studi che mostrano che il GHB è autosomministrato dai piccoli roditori (topi e ratti) stanno quelli condotti sui primati e i cui risultati hanno condotto gli autori a concludere che il GHB è, al massimo, un debole rinforzo positivo. Anche la capacità del GHB di indurre tolleranza e dipendenza fisica appare assai debole. Nel loro insieme gli studi preclinici non sembrano fornire elementi predittivi del forte allarme connesso con la diffusione dell'uso, misuso e abuso del GHB. Introdotto nel mondo delle palestre come anabolizzante per la sua capacità di indurre rilascio di ormone della crescita, il GHB si è progressivamente diffuso tra i frequentatori delle discoteche per assumere infine la pessima reputazione di strumento farmacologico per ottenere favori sessuali da una partner non consenziente. Reputazione certo immeritata stante lo studio che mostra il GHB buon ultimo (4.1%) dopo alcol (40%), cannabis (18.5%), benzodiazepine (8.2%) e cocaina (8.2%) come droga rinvenuta nei liquidi biologici di donne vittime di stupro. I dati epidemiologici sembrano invece sostenere l'opinione di una incrementante diffusione dell'uso ricreativo del GHB negli Stati Uniti. Gli autori della rassegna tuttavia prevedono che, stante la bassa potenzialità tossicomanigena del GHB, l'introduzione di più rigidi controlli sul suo commercio porterà ad un rapido declino della diffusione della sostanza. Resta comunque il fatto, certo positivo, della bassa tossicità acuta del GHB. Gli autori riportano infatti un unico caso di morte ascrivibile all'assunzione di solo GHB.

Come ovvio, la rassegna affronta anche la questione dell'uso terapeutico del GHB. Vengono così riportati gli studi preclinici e clinici a sostegno della efficacia del farmaco nell'alcolismo. Tali studi suggeriscono la presenza di tolleranza crociata tra alcol e GHB e la capacità di quest'ultimo di attenuare sia i sintomi astinenziali da alcol sia il craving verso di esso. Malgrado ciò, gli autori si mantengono particolarmente cauti evitando ogni commento circa la reale efficacia terapeutica del farmaco. Inoltre, in alternativa ad un meccanismo di tolleranza crociata che farebbe del GHB un farmaco di sostituzione dell'alcol, gli autori suggeriscono che il farmaco inibisca in maniera non specifica alcuni dei sintomi astinenziali indotti dall'uso cronico dell'alcol. Un effetto simile a quello indotto dalla clonidina in caso di astinenza da oppiacei. Insomma il problema dell'efficacia del GHB nell'alcolismo suscita ancora perplessità che non possono che essere fugate da più approfonditi studi.

Mentre il dibattito su proprietà tossicomanigene del GHB e sue potenzialità terapeutiche nell'alcolismo prosegue, la Food and Drug Administration ha deciso di approvare lo sviluppo del farmaco (sotto il nome di Xyrem®) nel trattamento della narcolessia. Stante la natura di depressore del sistema nervoso centrale del GHB, questa indicazione può apparire paradossale. Al contrario, essa si propone di sfruttare una proprietà davvero unica del farmaco. Essa consiste nell'indurre nell'uomo un incremento del sonno ad onde lente e un incremento e consolidamento degli episodi di sonno REM.

Questi effetti non sono condivisi dagli altri ipnotici: benzodiazepine ed alcol, ad esempio, tipicamente riducono gli episodi di sonno REM ed interferiscono con le altre fasi del sonno, rendendolo in definitiva meno riposante. Proprio la capacità del GHB di produrre un sonno fisiologico agirebbe sulla causa principale, sonno notturno altamente disorganizzato, dei ripetuti episodi di addormentamento diurno caratteristici del disturbo.