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Aspetti genetici dell'alcolismo

Francesco Ulanio
Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Università di Roma "La Sapienza"

Indice

1. Introduzione
2. Il ruolo dei fattori genetici
3. Genetica dei sistemi neurotrasmettitoriali
4. Genetica del metabolismo dell’etanolo
5. Conclusioni
6. Bibliografia
7. Tabelle

1. Introduzione

L’alcolismo è attualmente definito come un disturbo a genesi multifattoriale (bio-psico-sociale) associato all’assunzione problematica (episodica e/o cronica) di bevande alcoliche, con presenza o meno di dipendenza, capace di provocare una sofferenza multidimensionale che si manifesta in maniera diversa da individuo ad individuo (prima Consensus Conference Italiana sull’Alcolismo)⁽¹⁾. La prevalenza dell’alcolismo e l’incidenza delle sue conseguenze sanitarie nel mondo occidentale, in generale, ed in Italia, in particolare, sono riassunte nelle tabelle 1 e 2. Nel nostro paese il problema alcol, in tutte le sue dimensioni, interesserebbe direttamente circa 2 milioni di individui; inoltre, considerando che l’alcolismo è comunque una malattia “sociale”, il numero delle persone coinvolte indirettamente, come ad esempio i familiari dei soggetti alcolisti, salirebbe a circa 4 milioni. Questi dati rendono conto delle dimensioni del fenomeno e delle implicazioni sociosanitarie che esso comporta. La possibilità di individuare precocemente i soggetti a rischio di alcolismo è quindi fondamentale per approntare strategie in grado di ridurre il peso sociosanitario dell’alcolismo. In questa rassegna sono riassunti i risultati degli studi indirizzati a chiarire le componenti eredo-familiari dell’alcolismo

2. Il ruolo dei fattori genetici

2.1 Studi epidemiologici
Il primo studio condotto con l’intento di indagare le componenti genetiche dell’alcolismo ha preso in considerazione l’incidenza di questa patologia in un gruppo di soggetti adottati in tenera età, i cui genitori biologici o i genitori adottivi erano affetti da alcolismo. I risultati evidenziavano una maggior incidenza dell’alcolismo nei soggetti i cui genitori biologici erano alcolisti rispetto ai soggetti con genitori adottivi alcolisti⁽⁷⁾. Gli stessi risultati furono confermati qualche anno più tardi su campioni di popolazione differenti per dimensione e nazionalità^(8,9). Sulla base di questi risultati Cloninger e collaboratori hanno proposto l’esistenza di due differenti tipi di alcolismo^(10,11,12) (tabella 3).
Verso la fine degli anni 70, altri ricercatori si dedicarono ad individuare la presenza di caratteristiche comuni tra il genitore alcolista e i figli considerati soggetti a rischio. Concentrarono la loro attenzione su markers elettrofisiologici, dando inizio a studi pionieristici, che portarono a interessanti risultati^(13,14). Mediante tecniche che permettevano di rilevare i potenziali cerebrali che insorgevano in seguito a stimoli ambientali o a processi mentali, fu notata una riduzione marcata dell’ampiezza di un’onda detta P300 (così chiamata in quanto compare 300 ms dopo l’applicazione dello stimolo), in soggetti con padre alcolista, ma che non avevano mai fatto uso di alcol o sostanze d’abuso. La stessa alterazione fu evidenziata in soggetti alcolisti astinenti. Quando invece questo test fu applicato a soggetti alcolisti parimenti astinenti ma con un rilievo anamnestico familiare negativo per alcolismo, l’onda P300 risultò perfettamente normale. I ricercatori conclusero che l’alterazione non dipendeva dall’assunzione cronica di alcol, ma preesisteva, quindi probabilmente era dovuta a differenze genetiche oppure a patologie acquisite ma preesistenti allo sviluppo dell’alcolismo. La possibilità di usare le alterazioni dell’onda P300 come marker di maggior rischio di sviluppare alcolismo è ancora oggetto di studi. In un recente lavoro condotto su gemelli mono e dizigoti, nei quali i disturbi correlati all’assunzione di alcol erano presenti in entrambi i gemelli o solo in uno, è stato confermato il valore della alterazione elettrofisiologica. Infatti nei gemelli monozigoti e non nei dizigoti, era riscontrabile l’alterazione dell’onda P300, a prescindere dalla presenza o meno, in entrambi i fratelli o solo in uno, dei disturbi correlati all’assunzione di alcol⁽¹⁵⁾.
Lo stesso markers elettrofisiologico è stato indagato in corso di astinenza, ed è stata riscontrata una ridotta latenza probabilmente, come ipotizzato, determinata dalla diffusa attivazione del SNC in corso di astinenza. L’esatta natura di questo segno clinico è ancora da determinare⁽¹⁶⁾.

2.2 Studi sperimentali
La prima evidenza sperimentale di un coinvolgimento genetico nello sviluppo dell’alcolismo risale al 1977 quando Li⁽⁶⁾ e collaboratori selezionarono, dopo diversi incroci, due ceppi di topi, di cui uno aveva la caratteristica di prediligere l’assunzione di soluzioni alcoliche, di essere facilmente addestrabile all’autosomministrazione di tali soluzioni e di sviluppare tolleranza e dipendenza all’alcol (ceppo P), mentre l’altro ceppo non possedeva le caratteristiche suddette (ceppo NP). L’ovvia impossibilità di condurre studi di breeding (selezione del ceppo) nell’uomo ha impedito di verificare direttamente nell’uomo quanto osservato nel topo, ma il modello animale forniva comunque risultati congrui con quelli ottenuti con gli studi epidemiologici precedentemente descritti. Essi infatti confermavano la presenza di fattori ereditabili in grado di favorire l’assunzione patologica di alcol.
Altri studi sull’aspetto genetico dell’alcolismo, condotti nella seconda metà degli anni ’80, hanno evidenziato una diversa suscettibilità agli effetti dell’alcol nei ceppi di topi preferenti rispetto ai non-preferenti. In particolare fu notata, dopo assunzione di una uguale dose di etanolo, una maggior capacità di mantenere la coordinazione motoria per il ceppo P rispetto al ceppo NP. Ciò suggeriva che i topi alcol-preferenti sono, in qualche modo, più protetti nei confronti degli effetti tossici acuti dell’alcol stesso⁽¹⁷⁾.
Questi risultati hanno trovato significative convergenze con quanto osservato nell’uomo^(18,19). I ricercatori compararono, rispetto agli effetti provocati dall’alcol (circa tre unità alcoliche assunte in rapida successione), due gruppi di soggetti di sesso maschile non alcolisti che differivano per la presenza o meno di storia familiare positiva per alcolismo. La valutazione degli effetti era ottenuta chiedendo ai soggetti di descrivere le loro sensazioni, sia positive che negative. I soggetti con anamnesi familiare positiva per alcolismo riferirono una minore intensità di sensazioni sia positive sia negative, rispetto a quelli con anamnesi familiare negativa per alcolismo. In altre parole, i primi sembravano meno sensibili dei secondi agli effetti dell’alcol. In un ulteriore studio gli stessi ricercatori riproposero l’esperimento variando, e rendendolo più oggettivo, il modo di rilevare gli effetti atassici dell’assunzione di alcol. Anche in questo caso fu notato un ridotto grado di atassia nei soggetti con familiarità positiva per alcolismo rispetto ai soggetti con familiarità negativa. L’interpretazione degli autori poneva l’accento sul fatto che, essendo i soggetti con familiarità positiva più resistenti agli effetti acuti dell’etanolo, essi tendono a diventare più facilmente abusatori e successivamente alcol-dipendenti.

3. Genetica dei sistemi neurotrasmettitoriali

3.1 Sistema dopaminergico
L’evidenza di una familiarità per l’alcolismo ha stimolato la ricerca della sua base genetica. Blum e collaboratori sono stati tra i primi ad iniziare studi di genetica molecolare utilizzando la tecnica definita Analisi Dei Polimorfismi Di Restrizione (RFLP)⁽²⁰⁾. Questa tecnica permette di scoprire o identificare un gene o i geni responsabili di un dato fenotipo. Il materiale genetico oggetto di studio fu prelevato dal cervello sia di soggetti deceduti a causa di una grave forma di alcolismo, nell’ipotesi che essa rappresentasse una forma genetica “pura” della malattia, sia di soggetti non alcolisti. Lo studio era eseguito “in cieco”, prevedendo di compiere prima la ricerca dell’ipotetico polimorfismo dei frammenti di restrizione e, successivamente, di verificare la provenienza dei campioni. Furono usati enzimi di restrizione e sonde specifiche per i vari sistemi neurotrasmettitoriali che si ritiene siano coinvolti nei processi motivazionali. I ricercatori ottennero dei diversi assetti genetici solo utilizzando la sonda del gene che codificava per il recettore D2 della dopamina (DRD2), presente sul cromosoma 11. I risultati dello studio evidenziarono due diversi assetti dei frammenti di restrizione. Uno caratterizzato da tre bande (allele A1), l’altro da due (allele A2). Quando verificarono la provenienza dei campioni, i ricercatori riscontrarono la presenza del polimorfismo a tre bande nel 72% dei soggetti alcolisti e due bande nel 77% dei soggetti non alcolisti. L’ipotesi dei ricercatori fu quella di aver scoperto una variante allelica anomala del gene del recettore DRD2 della dopamina associata a forme gravi di alcolismo. I dati sperimentali sembravano fornire la conferma più persuasiva che alcune anomalie genetiche nelle aree cerebrali coinvolte nei processi motivazionali sono responsabili di almeno una forma di alcolismo. I ricercatori a questo punto cercarono di correlare l’anomalia genetica con qualche alterazione neurofisiologica. Fu riscontrato nel cervello di soggetti con variante allelica A1 una riduzione del 30% dei recettori per la dopamina rispetto a quelli che presentavano la variante A2. La conclusione fu che l’allele A1 determina una minor sintesi dei recettori D2. Il ruolo che la dopamina ha nella reazione allo stress (aumento del tono dopaminergico) spiegherebbe perché i soggetti con variante allelica A1 sono più frequentemente soggetti a reazioni negative dopo eventi stressanti. Per questo il soggetto cercherebbe sostanze, come l’alcol, capaci di aumentare il tono dopaminergico, sviluppando quindi comportamenti abnormi di ricerca del piacere. L’effetto ottenuto non sarebbe quello desiderato, a causa di una ridotta concentrazione di recettori DRD2 nelle sinapsi. Blum ha denominato questo concetto: ipotesi stress-dopamina-genotipo della dipendenza.
Questa ipotesi ha ricevuto un certo sostegno dall’osservazione che il punteggio in un questionario per l’alcolismo non cambia in funzione dello stress in soggetti A2A2, aumenta marginalmente in quelli A1A2 e incrementa marcatamente negli A1A1⁽²¹⁾. Sfortunatamente, altri studi non hanno confermato l’associazione tra la variante allelica A1 e l’alcolismo proposta da Blum e collaboratori⁽²²⁾. Probabilmente la linea di ricerca suesposta ha bisogno di un ulteriore approfondimento perché i suoi risultati possano essere inseriti nella complessa rete neuropsicologica che porta allo sviluppo dell’alcolismo.

3.2 Sistema Serotoninergico
Le più recenti ricerche in materia di genetica dell’alcolismo si sono incentrate sul ruolo del sistema serotoninergico nel determinismo della patologia. La serotonina è coinvolta in diverse funzioni del SNC, tra cui la regolazione del tono dell’umore, l’appetito e il mantenimento del ciclo sonno-veglia. Già negli anni ’80 studi preclinici ponevano l’accento sul coinvolgimento del sistema serotoninergico nella patogenesi dei disturbi alcol-correlati. In questi studi⁽²³⁾, effettuati su ceppi di ratti alcol-preferenti, si era constatato come la quantità di etanolo assunto diminuiva per somministrazione intracerebrale sia di serotonina o di suoi precursori, sia di inibitori del suo reuptake o di agonisti dei suoi recettori post-sinaptici. Successivi studi⁽²⁴⁾ hanno dimostrato che alterazioni farmacologiche del sistema serotoninergico determinano variazioni del meccanismo di rinforzo di diverse sostanza d’abuso. Più specificamente, è stata evidenziata un’associazione tra le alterazioni del sistema serotoninergico e l’alcolismo di tipo II, quest’ultimo, come già ricordato, caratterizzato da una maggior gravità della patologia e da un precoce esordio della stessa. Già studi condotti negli anni’80 ipotizzavano questa associazione, evidenziando un rapporto inverso tra il tono serotoninergico nel SNC da un lato e depressione dello stato dell’umore ed aggressività dall’altro⁽²⁵⁾. Più recenti studi^(26,27) hanno ulteriormente confermato il coinvolgimento della serotonina nel determinismo del sottotipo II (a precoce insorgenza) dell’alcolismo, associato a comportamenti di aggressività e personalità antisociale.
L’esatta natura della relazione tra la serotonina e l’alcolismo non è stata ancora chiarita. Una possibilità è che gli alcolisti siano fisiologicamente deficienti nel contenuto di serotonina e che l’assunzione cronica di alcol sia un tentativo (automedicazione) di aumentare la serotonina intracerebrale. Alternativamente, è possibile che il deficit di serotonina porti a comportamenti impulsivi, determinando l’incapacità a controllare l’assunzione di alcol⁽²⁸⁾.
Attualmente, un ruolo primario nel determinare maggiore o minor attivazione del sistema serotoninergico nel SNC è attribuito alle diverse isoforme del trasportatore presinaptico della serotonina (5-HTT). Questa proteina ha il ruolo di ricaptare il neurotrasmettitore dopo il rilascio nello spazio sinaptico, quindi in definitiva di determinare il tempo di azione della serotonina sui propri recettori.
Considerando quanto sopra detto circa la possibilità del coinvolgimento della serotonina nello sviluppo dell’alcolismo, la ricerca si è orientata verso l’individuazione di una associazione statisticamente significativa tra alcolismo di tipo II e la presenza di una delle due forme alleliche con le quali si presenta il gene che codifica per il trasportatore della serotonina. Indagini condotte qualche anno fa mediante studi con PET (Tomografia ad Emissione di Positroni), hanno evidenziato una diminuita disponibilità di trasportatore nei soggetti alcolisti rispetto ad individui sani⁽²⁹⁾. Considerando che il sito d’azione degli antidepressivi denominati SSRI_S (inibitori specifici del reuptake della serotonina) risiede proprio su questo trasportatore, la sua ridotta disponibilità potrebbe spiegare la contraddittoria risposta che farmaci SSRI_S mostrano nel trattamento dell’alcolismo, come evidenziato in alcuni trials clinici^(30,31).
Il 5-HTT è codificato da un singolo gene denominato SLC6A4, localizzato sul cromosoma 17q11.1-17q12. Tale gene, la cui attività trascrizionale è regolata da uno specifico promotore⁽³³⁾, è costituito da 14 esoni della lunghezza di circa 35 kb⁽³²⁾. Per il 5-HTT sono stati individuati due diversi polimorfismi: il primo di questi si trova nell'introne 2 e consiste di un numero variabile di ripetizioni in tandem con un segmento di 17 bp⁽³⁴⁾. Il secondo è stato localizzato in una sequenza ripetuta in posizione 5' in prossimità del promotore e consiste in un'inserzione o delezione di un tratto di 44 bp. Le varianti di questa regione sono state indicate come 5-HTTLPR (5-HTT-linked polymorphic region) l (long) ed s (short) ed è stato dimostrato che influenzano la trascrizione del gene. In particolare la variante l del promotore ha una attività tre volte maggiore della variante s⁽³⁵⁾.
Una associazione tra la variante s della regione 5-HTTLPR e l’alcolismo di tipo II è stata osservata nello studio condotto da Hallikainen et al⁽³⁶⁾. In questo studio sono stati reclutati 219 soggetti, di cui 114 rispondevano ai criteri diagnostici del sottotipo I di alcolismo, cioè tardivo nell’esordio e non associato a tratti di personalità antisociale e violenta, mentre 51 soddisfacevano i criteri diagnostici dell’alcolismo di tipo II, cioè a precoce insorgenza e associato a personalità violente ed antisociali; 54 soggetti sani erano utilizzati come controllo. L’analisi genetica ha evidenziato la presenza della variante s della 5-HTTLPR nel 53% dei soggetti appartenenti al gruppo corrispondente ai criteri dell’alcolismo di tipo II contro il 40% nel gruppo dell’alcolismo tipo I e 33% nel gruppo dei soggetti sani. Altri studi hanno confermato questa associazione^(37,38).
Al contrario, Jorm et al⁽³⁹⁾, su un campione di 759 soggetti rappresentativi della popolazione generale, non hanno evidenziato alcuna associazione tra l’allele s e tratti di personalità patologici e/o l’abuso di alcol. Risultati negativi sono stati ottenuti anche da Kranzler et al⁽⁴⁰⁾ in uno studio finalizzato ad evidenziare una possibile associazione tra le due varianti della regione 5-HTTLPR e tre diversi tipi di alcolismo selezionato in base all’associazione con il sesso dei soggetti, con altre dipendenze da sostanze d’abuso e con la precoce o tardiva età d’insorgenza dell’alcolismo. In questo studio non sono state infatti evidenziate associazioni statisticamente significative con la variante s per i tre gruppi considerati. E’ evidente quindi che anche nel caso della serotonina, ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire il suo contributo alla genetica dell’alcolismo.

3.3 Sistema oppioidergico
Il tentativo di spiegare il substrato neuropsicologico della propensione ad assumere alcol da parte dei ceppi di roditori preferenti l’alcol^(41,42), ha portato all’inizio degli anni’90 ad indagare il ruolo in tale preferenza del sistema oppioide endogeno, considerato il sistema predisposto per lo sviluppo del craving⁽⁴³⁾. La somministrazione di etanolo in topi selezionati in quanto high alcohol preferring rispetto a quelli low alcohol preferring determinava diverse risposte del sistema oppioide endogeno: nei topi che preferivano l’alcol vi era una risposta, misurata in termini di beta-endorfina ipotalamica, più intensa rispetto ai topi che non preferivano l’alcol. Più recenti ricerche su ratti preferenti l’alcol^(44,45) hanno evidenziato come le differenze comportamentali nei confronti dell’etanolo possano dipendere, almeno in parte, da una innata differenza del sistema oppioide endogeno. Questa differenza fu attribuita a un diverso assetto del sistema oppiode endogeno, geneticamente determinato.
I dati ottenuti utilizzando modelli animali sono stati negli ultimi anni estesi anche all’uomo^{(46,47,48,49)}. I risultati di questi studi, anche se non ancor definitivamente accettati, indicano nel sistema oppioide uno dei sistemi che controllano il craving per l’alcol, possibilmente attraverso una modulazione della risposta allo stress, fattore spesso chiamato in causa nella eziopatogenesi dei disturbi alcohol-correlati. Tenuto conto che il sistema oppioide ha funzioni inibitorie sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), soggetti con un basso tono oppioide endogeno avrebbero una aumentata risposta a stimoli stressogeni. Questo potrebbe indurre tali soggetti ad assumere alcol per utilizzarne le capacità inibitorie sull’HPA, in un tipico comportamento di automedicazione empiricamente appreso. La possibilità di un diverso assetto oppioide geneticamente determinato spiegherebbe, almeno in parte la componente genetica dell’alcolismo.

4. Genetica del metabolismo dell’etanolo

Di tutte le linee di ricerca indirizzate alla verifica della presenza di un carattere geneticamente determinato, correlabile con il rischio di sviluppare comportamenti di abuso/dipendenza nei confronti dell’alcol, quella sui polimorfismi genetici degli enzimi deputati al metabolismo dell’etanolo sembra al momento avere fornito i risultati più attendibili, ancorché non definitivi. Questi enzimi sono presenti principalmente nel fegato e sono l’alcol-deidrogenasi (ADH), l’acetaldeide-deidrogenasi (ALDH), localizzati nel citoplasma, ed il citocromo P450 (CYP2E1), localizzato nel reticolo endoplasmatico liscio.

4.1 Alcol-deidrogenasi
L’enzima è rappresentato da una proteina dimerica, le cui subunità sono codificate da una famiglia di geni localizzata sul cromosoma 4. Come riassunto nella tabella 4, esistono diverse classi di ADH suddivise in base alle due subunità che costituiscono l’enzima⁽⁵⁰⁾. Il ruolo del polimorfismo dell’ADH nello sviluppo dell’alcolismo non è ancora totalmente definito. Il fenotipo ADH2 è presente nel 10-20% delle popolazioni nordeuropee, mentre è rappresentato nel 90% delle popolazioni orientali. Questo enzima è caratterizzato da elevata Vmax, quindi ha una elevata efficienza catalitica nel trasformare l’alcol in acetaldeide, fattore patogenetico dell’aumentato rischio di pancreatite cronica e di carcinoma esofageo.
Il genotipo ADH3 è invece maggiomente espresso in popolazioni caucasiche rispetto alle popolazioni orientali. Esiste una significativa correlazione tra la presenza di questo genotipo e l’aumentato rischio di insorgenza di tumori della testa e del collo⁽⁵¹⁾. Entrambi i genotipi, ADH2 ed ADH3, sono coinvolti nell’aumentato rischio di sviluppare alcolismo, nelle popolazioni dove sono maggiormente rappresentati⁽⁵²⁾.

4.2 Aldeide deidrogenasi
L’enzima catalizza la reazione che determina la formazione di acido acetico dall’acetaldeide. In natura esistono diversi isoenzimi⁽⁵⁰⁾, codificati da diversi geni, che differiscono tra loro per mobilità elettroforetica, proprietà cinetiche e localizzazione cellulare e tessutale. Per quanto riguarda l’enzima umano, esistono 9 diverse famiglie (ALDH 1-9) rappresentate a loro volta da diversi isoenzini.
Tutte le famiglie enzimatiche sono state caratterizzate da un punto di vista biochimico- tessutale, ma una loro completa trattazione esula dagli scopi del presente articolo. L’unica famiglia coinvolta geneticamente nell’alcolismo sembra essere la ALDH2, che è. presente nell’uomo con 4 diverse varianti alleliche^(1-4). La variante 2, caratterizzata da una bassa attività catalitica, è presente nel 50% delle popolazioni asiatiche. Questa variante allelica sembra avere un ruolo protettivo nei confronti dell’alcolismo⁽⁵³⁾. Avendo una bassa attività catalitica, determinerebbe infatti l’accumulo di acetaldeide con conseguente rapida comparsa di assai spiacevoli vampate al volto. Insomma, assumendo alcol, questi soggetti vanno incontro ad una spontanea sintomatologia simil-antabuse, tale quindi da scoraggiare l’ulteriore assunzione di etanolo.

5. Conclusioni

Sulla base dei dati attualmente disponibili, sembra ormai accertata la presenza di determinanti genetici nella patogenesi dell’alcolismo. La possibilità di identificare i diversi fattori che contribuiscono all’insorgenza dei disturbi alcol-correlati, potrebbe portare in futuro ad identificare diversi sottotipi di alcolismo, con un’eventuale classificazione basata su fattori più oggettivi (es: presenza o assenza di una mutazione specifica) che osservazionali (come nella distinzione che attualmente esiste). Dalla conoscenza dell’eziopatogenesi dell’alcolismo deriverebbero notevoli vantaggi terapeutici, in quanto potrebbero essere proposte terapie ad hoc con risultati migliori.

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7. Tabelle

T abella1: Prevalenza dell’alcolismo^(2,3,4,5)

Popolazione generale Del mondo occidentale	5-15%
Popolazione ospedalizzata negli Stati Uniti	20-40%
Popolazione ospedalizzata in Italia	27,5%

Tabella 2: alcolismo in Italia (1993)⁽⁵⁾

Popolazione adulta affetta da Patologie e Problematiche Alcol-Correlate (PPAC)	10-15%
Ricoveri ospedalieri correlati a PPAC	5%
Pensioni d’invalidità concesse per PPAC	5%
n° di decessi annui per PPAC	20000-40000

Tabella 3: Tipi di alcolismo

Tipo I Induzione dell’alcolismo con prevalenza di fattori ambientali	E’ il tipo più comune, si manifesta sia nei maschi che nelle femmine, determinato da fattori genetici ed ambientali. Spesso non si presenta in forma grave, e non richiede trattamento. In questo tipo di alcolismo, l’abuso tende a manifestarsi generalmente ad un’età superiore a 25 anni.
Tipo II Induzione dell’alcolismo con prevalenza di fattori genetici	Geneticamente determinato, si manifesta prevalentemente nei maschi. Presenta una minor prevalenza rispetto al tipo I ed è caratterizzata da notevole gravità, con esordio prima dei 25 anni d’età. E’ associato a disturbo antisociale di personalità, storia di violenza e criminalità in età precoce.

Tabella 4: polimorfismo dell’alcol-deidrogenasi