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Neurofarmacologia dell’etanolo: effetti acuti

Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università “La Sapienza” e Policlinico “Umberto I” - Roma

Indice

1. Introduzione
   
2. Alcol e canali ionici
   1. Canali ionici recettore-dipendenti
      A.1 Ad azione inibitoria
      a. GABA
      b. Glicina
      
      A.2 Ad azione eccitatoria
      a. NMDA
      b. Non –NMDA
      c. Nicotinici
      d. Serotoninergici
      
   2. Canali ionici voltaggio-dipendenti
      
3. Alcol e neurotrasmettitori
   1. Dopamina
   2. Serotonina
   3. Sistema oppiaceo
      
4. Conclusioni
   
5. Bibliografia

1. Introduzione

I molteplici effetti che l’etanolo induce sul sistema nervoso centrale coinvolgono una ampia gamma di funzioni psicomotorie: per molti anni si è ritenuto che sottesa alla eterogeneità degli effetti osservati fosse la capacità dell’alcol di interagire con la membrana neuronale attraverso meccanismi non specifici. Gli effetti derivanti dall’esposizione acuta all’alcol sono, almeno in parte, comuni a quelli indotti da molecole appartenenti ad altre classi farmacologiche che rientrano più genericamente nella definizione (su base farmacodinamica) di sedativo-ipnotici: benzodiazepine, barbiturici ed anestetici generali. L’etanolo è infatti ansiolitico, ipno-inducente ed anticonvulsivante; a più alte concentrazioni induce incordinazione motoria, anestesia e depressione respiratoria.
Negli ultimi decenni una enorme mole di dati ha dimostrato che l’etanolo agisce a livello neuronale interagendo con specifici recettori di membrana, la funzionalità dei quali è partecipe delle funzioni cerebrali sino ai comportamenti complessi.
I rapidissimi progressi delle neuroscienze, unitamente a quelli della biologia molecolare, hanno permesso lo studio delle funzioni cerebrali in modelli sperimentali sempre più specifici: tra le tecniche di maggior ausilio, le colture di neuroni, che hanno permesso l’osservazione della singola unità cellulare, nonché l’uso di recettori clonati o ricombinanti, che possono essere pertanto espressi in cellule coltivate appositamente, come ad esempio le uova di rana (Xenopus oocytes); inoltre l’utilizzo di tecniche di microdialisi, nonché di immagine (PET, ecc), ottimizzando lo studio in vivo dei livelli dei neurotrasmettitori e della loro interazione con i rispettivi recettori, ha contribuito all’ampiamento delle conoscenze negli organismi in toto. Infine la farmacologia comportamentale ha fornito, attraverso l’analisi sperimentale del comportamento, un ulteriore strumento di analisi degli effetti neurochimici e neurofisiologici indotti dall’alcol.
La comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari sottesi agli effetti acuti dell’etanolo a livello neuronale fornisce ampie basi per una più vasta comprensione degli effetti derivanti dalla sua assunzione cronica, ovvero ai meccanismi sottesi all’istaurarsi di tolleranza, dipendenza ed astinenza. Come noto, l’etanolo agisce a livello del sistema nervoso centrale (SNC) alterando la trasmissione neuronale sinaptica, con conseguente riduzione della velocità dell’attività cerebrale. Particolare importanza rivestono gli effetti esplicati a livello dei canali ionici, siano essi voltaggio- che recettore-dipendenti: gli effetti specifici che l’alcol esercita a livello della funzionalità di questi canali risultano modulati sia dalla composizione in subunità che dallo stato di fosforilazione dei canali ionici stessi.

2. Alcol e canali ionici

A Canali ionici recettore-dipendenti
A1. Ad azione inibitoria
a. GABA

Nell’induzione dell’ effetto di depressione del SNC indotto dall’alcol, fondamentale risulta la sua interazione con il sistema gabaergico, in particolare con i recettori GABA_A¹. L’attivazione dei recettori GABA_A indotta dalla somministrazione acuta di etanolo, caratteristicamente osservabile sia in vivo che in vitro, è evidenziabile in particolare in alcune aree cerebrali (corteccia, setto mediale, pars reticolata della substantia nigra, ippocampo) (Breese et al. 1993). A livello dei recettori associati a canali ionici GABA_A e glicina² (la cui attivazione causa un aumento della conduttanza agli ioni Cl^-) l’etanolo aumenta l’attività dei rispettivi neurotrasmettitori (Diamond et al. 1997). In un recentissimo studio gli autori concludono che l’effetto potenziante dell’etanolo sul recettore GABA_A si concretizza in una azione stabilizzante sul recettore allo stato aperto (Akk e Steinbach 2003) e non in un effetto dell’etanolo sull’affinità del GABA per il recettore o sulla frequenza di apertura del canale.
I numerosi studi sperimentali, intrapresi negli ultimi anni allo scopo di meglio identificare le subunità recettoriali maggiormente implicate nella sensibilità del recettore all’etanolo (e/o ad altre molecole ad azione sedativo-ipnotica), hanno utilizzato prevalentemente tecniche di analisi della sequenza del DNA e di DNA ricombinante (Mihic et al. 1997; Blednov et al. 2003): l’utilizzo di tali tecniche ha permesso di ottenere cellule in cui i recettori GABA_A esprimessero combinazioni differenti fra le subunità costituenti. I risultati hanno evidenziato che la combinazione alfa₂,beta₁,gamma_2L è maggiormente sensibile all’effetto potenziante dell’etanolo (Ueno et al. 1999). Recentissima ulteriore conferma proviene da un lavoro effettuato su topi mutanti in cui è stata abolita la sintesi di alfa₂beta₁, nei quali è stata osservata una ridotta risposta all’etanolo (Blednov et al. 2003).
Lo studio degli effetti neuropsicofarmacologici derivanti dall’attivazione dei recettori GABA_A è stato, tra gli altri, effettuato in modelli sperimentali di auto-somministrazione: tali studi hanno evidenziato che molecole ad azione agonista dei recettori GABA_A modulano in senso attivatorio nell’animale da laboratorio il comportamento operante volto alla autosomministrazione di etanolo (Petry 1997), causando inoltre un incremento della quantità totale di alcol assunta (Boyle et al. 1993). Ulteriori lavori sperimentali sono stati attuati allo scopo di verificare l’effetto della applicazione diretta di agonisti ed antagonisti dei GABA_A a vari livelli del sistema mesolimbico³: in particolare microiniezioni del GABA_A agonista muscimolo a livello del nucleo ventrale tegmentale (ventral tegmental area – VTA) (Hodge et al. 1996) non alterano la quantità totale di alcol ingerita in un paradigma di comportamento operante, suggerendo che siano altre le regioni encefaliche a trasmissione gabaergica implicate nell’aumento del consumo di etanolo osservato a seguito della somministrazione sistemica di GABA-mimetici.
Fondamentale nello studio delle proprietà di rinforzo positivo esibite dall’etanolo l’osservazione che l’infusione di muscimolo nella medesima area innalza la concentrazione di dopamina (DA) a livello del nucleus accumbens (NAC): questo dato indica che la stimolazione dei GABA_A a livello della VTA produce una attivazione della funzione dopaminergica a livello del NAC (Kalivas et al. 1990). Studi successivi hanno inoltre evidenziato che tale liberazione diminuisce in ratti in cui è stata indotta una sindrome astinenziale, mentre aumenta in condizioni di autosomministrazione dell’etanolo (Weiss et al. 1996) suggerendo un importante ruolo di questo circuito nel mantenimento del comportamento di abuso.
Opposto sembra invece essere l’effetto della stimolazione dei GABA_A a livello del NAC: in ratti resi dipendenti dall’etanolo l’applicazione di muscimolo a livello del NAC induce una diminuzione di emissioni della risposta (volta ad ottenere l’etanolo stesso), nonché della quantità totale di etanolo ingerito (Hodge et al. 1995). Gli effetti dell’alcol sui recettori GABA_A a livello dell’amigdala estesa (AMG) implicati nel controllo della assunzione di etanolo sono differenti in relazione allo stato di dipendenza o meno dall’etanolo: è stato infatti osservata una diminuzione dell’automministrazione di alcol quando i suddetti recettori vengano rispettivamente inibiti in ratti non dipendenti (Hyytia e Koob 1995) o stimolati in ratti resi dipendenti dall’alcol (Roberts et al. 1996).
I medesimi meccanismi neurobiologici che appaiono alla base dell’autosomministrazione dell’etanolo, sembrano essere anche alla base delle proprietà stimolo-discriminative⁴ possedute dall’etanolo stesso (Grant et al. 1991): dati sperimentali identificano nei sistemi recettoriali GABA_A e NMDA i mediatori coinvolti negli effetti di stimolo discriminativo (e di autosomministrazione) dell’etanolo (Hodge 2001).

b. Glicina

Anche i recettori della glicina possono essere coinvolti nell’azione dell’alcol: attraverso l’utilizzo di recettori ricombinanti espressi negli Xenopus oocytes (Mascia et al. 1996) è stato infatti dimostrato (Ye et al. 1998) che anche a livello di questi recettori l’etanolo aumenta il flusso di ioni Cl^-. I recettori composti dalla subunità alfa₁ sono più sensibili alle basse concentrazioni di etanolo rispetto ai recettori contenenti la subunità alfa₂; inoltre nella subunità alfa₁ la sostituzione di un singolo aminoacido (serina al posto della isoleucina in posizione 26) causa un diminuzione della sensibilità dei canali del Cl^- all’etanolo. Presi insieme questi dati suggeriscono che il potenziamento della funzionalità dei recettori della glicina indotto dall’etanolo derivi dall’interazione dello stesso con specifici aminoacidi, evidentemente fondamentali per la attivazione recettoriale. Si può pertanto ipotizzare che cambiamenti individuali di singole sequenze geniche possano condizionare una maggiore o minore sensibilità agli effetti sedativi ed anestetici dell’etanolo.

A.2 Ad azione eccitatoria

a. NMDA

L’alcol inibisce la capacità del glutammato⁵ di aprire il canale cationico associato al sottotipo recettoriale N-metil-D-aspartato (NMDA) (Diamond e Gordon .1997): come conseguenza il flusso di ioni attraverso i canali associati al recettore risulta inibito. Questa azione dell’alcol può contribuire alla perdita di memoria che a volte si verifica nell’intossicazione acuta da etanolo, in quanto, come noto, il recettore NMDA è ritenuto implicato in aspetti della funzione cognitiva quali apprendimento e memoria, attraverso un meccanismo di facilitazione sinaptica.
I numerosi studi presenti sull’effetto dell’esposizione acuta all’etanolo evidenziano una sua azione inibente sui recettori NMDA, in particolare sulla capacità del neurotrasmettitore di attivare e/o modulare l’apertura dei relativi canali cationici. Come già evidenziato in riferimento alla trasmissione gabaergica, gli effetti dell’etanolo sui recettori NMDA non sono uniformemente presenti in tutte le aree cerebrali ma selettivamente evidenziabili in alcune zone (nucleo del setto laterale, substantia nigra, talamo, ippocampo e cervelletto). Un recentissimo lavoro (Criswell et al. 2003) effettuato su neuroni isolati evidenzia che tale differente reattività non è osservabile in vitro: essa pertanto non è attribuibile a differenze nell’azione dell’etanolo a livello recettoriale (postsinaptico), bensì dipendente da meccanismi pre-sinaptici ancora non definiti.
Mentre come già detto l’effetto dell’esposizione acuta all’etanolo consiste in una inibizione della funzionalità dei recettori NMDA, al contrario l’esposizione cronica causa un incremento nell’espressione dei recettori: questo a sua volta modifica gli effetti dell’esposizione acuta e contribuisce all’istaurarsi della sindrome astinenziale, in particolare della sua componente motoria (convulsioni). Non è ancora ben stabilito il meccanismo con il quale l’alcol inibisce la trasmissione glutamatergica: il meccanismo più probabile è di tipo non competitivo, in quanto è stato osservato che non agisce né come un antagonista recettoriale, né come bloccante il flusso cationico a livello dei canali (Woodward 2000).
Un recente lavoro (Ronald et al. 2001) evidenzia una diminuzione dell’attività inibitoria dell’etanolo a seguito della alterazione della fenilalanina in alanina a livello del dominio TM3 della subunità NR1: gli autori suggeriscono che l’etanolo interagisca con aminoacidi a livello del dominio TM3 a sua volta coinvolto nel processo di trasduzione del legame agonista-recettore in apertura dei canali ionici.
Come già sottolineato, un’altra modalità con la quale l’alcol può alterare la funzionalità neuronale è attraverso l’interazione con i meccanismi di fosforilazione delle proteine⁶: a livello dei recettori NMDA, l’alcol attiva la tirosina chinasi (chinasi specifica coinvolta nella fosforilazione del recettore NMDA: come dice il nome stesso, agisce fosforilando l’aminoacido costituente tirosina), con conseguente effetto di inibizione della funzionalità recettoriale (Miyakawa et al. 1997). Studi effettuati su topi caratterizzati dalla mancanza del gene deputato alla sintesi della tirosina-chinasi, hanno evidenziato che, in assenza di questa specifica protein-chinasi, non si istaura la cosìdetta tolleranza rapida (Pearson et al. 1997) all’effetto inibitorio sulla trasmissione glutammatergica esplicato dall’etanolo. Ciò sottolinea l’importanza del recettore NMDA nei meccanismi che conducono dall’adattamento neuronale, a sua volta responsabile dell’istaurarsi del fenomeno della tolleranza.
Altra chinasi bersaglio dell’azione dell’alcol è la protein-chinasi AMPc-dipendente: studi sperimentali (Dohrman et al. 1996) hanno evidenziato che l’alcol induce una alterazione della distribuzione di questa chinasi nei neuroni, consistente in una sua traslocazione all’interno del nucleo (Dohrman et al. 2002). Tra le proteine oggetto di regolazione di questa chinasi è il trasportatore del neurotrasmettitore adenosina (Coe et al. 1996): la inibizione del trasportatore conduce ad un aumento della concentrazione della adenosina a livello della sinapsi, e quindi ad una amplificazione dell’ effetto inibitorio (pertanto sinergico a quello del GABA) da essa indotto.

b. non –NMDA

Sebbene studi a livello dell’ippocampo e del cervelletto suggeriscano una maggiore sensibilità all’etanolo dei recettori NMDA rispetto i recettori AMPA/cainato, più recentemente studi in vitro hanno evidenziato che l’etanolo inibisce la trasmissione glutammatergica a livello dei recettori per il cainato (Carta et al. 2003) a localizzazione ippocampale, nonchè a livello dei recettori AMPA nel locus coeruleus (Nieber et al. 1998). Attualmente si ritiene quindi, anche sulla base di studi su recettori ricombinanti, che sia i recettori NMDA che i recettori AMPA/cainato siano target dell’azione dell’etanolo (Wirkner et al. 2000). Come già sopra detto, il residuo di fenilalanina appare cruciale come target dell’azione dell’etanolo a livello dei recettori NMDA: dato che tale residuo è comune anche ai recettori non-NMDA, questa osservazione convalida ulteriormente l’ipotesi dei recettori ionotropi come bersaglio dell’azione dell’alcol.

c. Nicotinici

L’etanolo (Wu et al. 1994) interagisce anche con i recettori nicotinici: è stato suggerito che la principale azione dell’etanolo sia di stabilizzare i recettori allo stato aperto. Un recente lavoro (Larsson et al. 2002) ha confermato tali dati, sottolineando inoltre che l’interazione dell’etanolo con i recettori nicotinici situati a livello del VTA è importante per la attivazione dei neuroni dopaminergici a livello mesolimbico e quindi per le proprietà di rinforzo positivo dell’etanolo.

B. Canali ionici voltaggio-dipendenti⁷

I vari sottotipi dei canali del Ca⁺⁺ (T, L, N, P, Q) sono distribuiti in modo eterogeneo a livello neuronale e da ciò è derivata la difficoltà di individuare gli effetti dell’etanolo sul singolo sottotipo. Studi in vitro hanno comunque evidenziato che, mentre i sottotipi T e P sono relativamente insensibili all’azione dell’alcol (Solem et al. 1997), sia i canali del Ca⁺⁺ di tipo L (Wang et al. 1994) che i canali di tipo N e P/Q sono inibiti dall’incubazione con etanolo. L’inibizione alcol-indotta di questi ultimi risulta antagonizzato dall’attivazione della fosfochinasi A, suggerendo che un processo di fosforilazione possa essere alla base della sensibilità dei canali del Ca⁺⁺ all’etanolo. In accordo studi effettuati su ratti alcohol-preferring hanno evidenziato che la somministrazione di un agonista dei canali del Ca⁺⁺ di tipo L causa una diminuzione della quantità di alcol assunta (West et al. 1999).
Anche i canali del K⁺ sono sensibili agli effetti acuti dell’alcol e l’analisi della modalità con cui questo effetto viene esplicato indica che in particolare l’alcol riduce la probabilità che il canale perduri allo stato aperto (Covarrubias et al. 1993). La sequenza aminoacidica è fondamentale per la sensibilità all’alcol dei canali del K⁺, come dimostrato da studi effettuati su recettori clonati (Chu e Treistman 1997).

3. Alcol e neurotrasmettitori

A. Dopamina

Se, come già sottolineato, gli effetti acuti di depressione del SNC indotti dall’alcol sono riconducibili alle sue azioni sui sistemi neurotrasmettitoriali glutammato, GABA e glicina, tale meccanismo di azione certamente non spiega le sue proprietà gratificanti. Sono difatti numerosissimi gli studi intrapresi negli ultimi decenni allo scopo di meglio delineare meccanismi cellulari e molecolari alla base degli effetti di rinforzo positivo dell’etanolo: questi studi si sono focalizzati sui suoi effetti sulla dopamina (DA) e sulla serotonina (5-HT) che, come ampiamente noto, sono i trasmettitori implicati nei meccanismi di rinforzo di numerose sostanze oggetto d’abuso (Wise 1980).
L’aumento della concentrazione extracellulare di DA a livello del sistema mesolimbico indotto dall’etanolo è infatti ritenuto da tempo uno dei meccanismi chiave nella sua azione di rinforzo (Spanagel e Weiss 1999; Koob 1999). Pertanto alterazioni dell’attività dei neuroni dopaminergici a livello di alcune aree cerebrali hanno mostrato modificare significativamente il comportamento di assunzione dell’etanolo: in particolare il blocco dei recettori della DA attraverso la somministrazione sistemica (Files et al. 1998) di antagonisti dei recettori D₂ riduce l’autosomministrazione di etanolo nei modelli di self-administration: medesimo effetto è stato osservato tramite microiniezioni di antagonisti dopaminergici a livello del NAC (Rassnick et al. 1992). Il/i meccanismi tramite i quali l’assunzione acuta di alcol induce un aumento della concentrazione extracellulare di DA sono stati studiati tramite tecniche microdialitiche ed elettrofisiologiche. Allo stato attuale delle conoscenze si ritiene che l’alcol agisca sul tono dopaminergico sia tramite meccanismi diretti che indiretti.
Tra i meccanismi diretti risulta fondamentale la summenzionata stimolazione del rilascio della DA a livello del sistema mesolimbico (Weiss et al. 1996): in tal senso un recente studio in vivo (Yim e Gonzales 2000) evidenzia come questo meccanismo, che esita in un aumento della concentrazione della DA a livello del NAC, sia di maggior peso rispetto ad un eventuale effetto (inibente) dell’etanolo sulla ricaptazione della DA. E’ inoltre stato evidenziato un effetto diretto eccitatorio (aumento della velocità di depolarizzazione) sui neuroni dopaminergici in particolare a livello dei corpi cellulari del VTA, con conseguente aumento del rilascio di DA a livello del NAC (Brodie et al. 1999). Un effetto dell’etanolo è stato evidenziato anche a livello del metabolismo della DA: in ratti alcohol-preferring trattati con etanolo è stato riscontrato un aumento della concentrazione dell’acido omovanillico (metabolita della DA) sia a livello del NAC che dello striato (Honkanen et al. 1994)
Un ulteriore meccanismo di azione sul metabolismo della DA, in particolare a livello del trasportatore della DA (dopamine transporter = DAT)⁸, è stato recentemente evidenziato: la funzionalità del DAT risulta aumentata a seguito della esposizione all’etanolo e, dato il rapporto temporale fra i due eventi (l’aumento di attività del DAT segue all’aumento della concentrazione di DA), gli autori (Mayfield et al. 2001) suggeriscono che l’aumento di attività del DAT in presenza di etanolo possa rappresentare una risposta compensatoria all’aumento della concentrazione della dopamina stessa a livello sinaptico. L’aumento della funzionalità del DAT causato dalla esposizione all’alcol, potrebbe inoltre contribuire all’insorgenza della tolleranza, nonché alla diminuzione del tono dopaminergico mesolimbico, ed alla diminuzione della concentrazione di DA osservate nella sindrome astinenziale da alcol.
Tra i meccanismi indiretti importanti quelli GABA-mediati, dato il ruolo cruciale da esso svolto nella regolazione del tono dopaminergico mesolimbico: è stato difatti osservato che il rilascio di dopamina causato dall’assunzione acuta di alcol livello del NAC risulta antagonizzato da un aumento del tono GABAergico (Gerasimov et al.1999) suggerendo che la somministrazione di un agonista GABA (i.e. gamma-vinil-GABA, inibitore della GABA-transaminasi⁹) possa ridurre la componente di rinforzo positivo propria dell’alcol (Stromberg et al. 2001).

b. Serotonina

Alcuni degli effetti dell’etanolo sul SNC risultano modulati attraverso il sistema serotoninergico: la maggior parte degli studi dimostrano che un aumento del tono serotoninergico centrale inibisce l’assunzione di alcol (Maurel et al. 1999; De Vry 1995). L’esistenza di ben 7 famiglie recettoriali distinte, ciascuna delle quali comprendente numerosi sottotipi, cui possono corrispondere effetti comportamentali differenti, rende probabilmente ragione delle discrepanze evidenziate da recenti studi sugli effetti dell’etanolo sui vari sottotipi recettoriali.
Inoltre la trasmissione serotoninergica è implicata in alcuni comportamenti che possono interferire con l’assunzione di alcol, i.e. comportamento ingestivo ed attività motoria; pertanto alterazioni in questi comportamenti possono inibire l’assunzione di alcol. Le prime 3 famiglie recettoriali (5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT₃) sono sicuramente implicate nell’auto-somministrazione di alcol: in particolare in animali da esperimento il trattamento con un agonista 5-HT_1A ha mostrato a basse dosi di aumentare il consumo di alcol e di diminuirlo alle più alte.
Un ruolo nella modulazione dell’azione dell’alcol è sicuramente riconosciuto ai 5-HT₃¹⁰ (Lovinger e Zhou 1994). Così come per i recettori per glicina e GABA_A, l’alcol potenzia la loro attività e conseguenza è l’aumento della concentrazione di dopamina a livello del sistema limbico. Il coinvolgimento dei 5-HT₃ nella modulazione dei livelli di dopamina etanolo-indotti è stato evidenziato a livello del VTA (Campbell et al. 1996) in quanto l’applicazione locale di un agonista dei recettori 5-HT₃ ha mostrato aumentare significativamente i livelli di DA in quest’area, aumento che viene inibito dalla presenza di un antagonista. Ulteriore conferma viene, tra gli altri, da un recente lavoro sperimentale (Rodd-Henricks et al. 2000) nel quale è stato osservato che la somministrazione in vivo di un antagonista 5-HT₃ attenua l’assunzione di alcol in un ceppo di ratti alcol preferenti (Sardinian alcohol-preferring) e resi dipendenti dall’alcol (dopo 4 settimane). Importante la conferma clinica a questi dati (Johnson et al. 2002): la somministrazione dell’ antagonista selettivo 5-HT₃ ondansetrone ha mostrato ridurre significativamente il craving in soggetti con l’alcolismo di tipo II (ad esordio precoce), caratterizzato come noto da anormalità del sistema serotoninergico (v. Nencini http://www.sosdroga.it/sitox/1.htm).

c. Sistema oppiaceo

Da quanto sopra esposto risulta evidente il ruolo centrale del sistema dopaminergico negli effetti di rinforzo positivo esibiti dall’etanolo: sono comunque numerose le osservazioni che indicano il coinvolgimento di altri sistemi neurotrasmettitoriali. Ad esempio, la distruzione di neuroni dopaminergici a livello mesolimbico, non ha mostrato influire significativamente (Ikemoto et al. 1997) sul consumo di alcol in ratti che avevano avuto un precedente contatto con l’alcol stesso, mentre ha inibito significativamente l’acquisizione del comportamento di ingestione, suggerendo pertanto che siano differenti i meccanismi implicati nei comportamenti rispettivamente di mantenimento e di acquisizione del consumo di alcol (Fahlke et al 1994).
L’esistenza di un meccanismo addizionale di tipo oppiaceo che intervenga nel mediare il consumo di alcol è suggerita da numerose osservazioni (Herz 1997): ad esempio la somministrazione dell’antagonista non selettivo degli oppiacei naltrexone inibisce negli animali da laboratorio il comportamento operante volto all’acquisizione dell’alcol (Stromberg 1998). Risultati simili sono stati osservati con la somministrazione di antagonisti selettivi dei recettori oppiacei µ e delta (Ciccocioppo et al. 2002).

L’osservazione che la soppressione dell’autosomministrazione di etanolo in ratti trattati con naloxone è accompagnata da una diminuzione del rilascio etanolo-indotto della DA a livello del NAC (Gonzales e Weiss 1998) dimostra che il meccanismo addizionale che media l’assunzione di alcol è comunque parzialmente riconducibile al sistema dopaminergico mesolimbico¹¹. L’ ipotesi di Davis e Walsh (Davis e Walsh 1970) che suggerirono che la formazione a livello encefalico di alcaloidi morfino-simili derivanti dal metabolismo dell’etanolo¹² potesse significativamente contribuire al consumo di alcol, è rimasta controversa (Ulm et al . 1995; Hyytia e Kiianmaa K. 2001) dato che la quantità di tetra-idro-chinolina rilevata a livello centrale è estremamente bassa. Anche l’influenza del genotipo nella risposta del sistema oppioide endogeno all’alcol (Hyytia et al. 2001; Fadda et al. 1999) è attualmente oggetto di dibattito in letteratura (v. Ulanio http://www.sosdroga.it/sistematica/2003053101/index.htm).

4 . Conclusioni
Alterando la funzionalità di proteine chiave, incluso neurotrasmettitori ed enzimi deputati alla fosforilazione a livello dei neuroni l’alcol può condurre a cambiamenti nella conduzione sinaptica. Mentre i cambiamenti rapidi conducono ad un quadro di intossicazione acuta da alcol, l’esposizione cronica all’alcol induce dei processi adattativi nella funzionalità di quelle medesime proteine che conducono alterazioni della conduzione sinaptica nel tentativo di compensare la prolungata esposizione all’alcol. Questi adattamenti danno origine a tolleranza, dipendenza e sindrome astinenziale. Lo sviluppo di nuove tecniche di analisi nonché di ingegneria genetica potrebbe permettere ai ricercatori di meglio esaminare i meccanismi molecolari responsabili degli effetti dell’etanolo a livello encefalico sia a breve che a lungo termine: conseguenza di una migliore conoscenza, lo sviluppo di molecole che più miratamene possibile possano condurre a terapia e prevenzione dei danni indotti a livello del SNC dall’ abuso acuto e cronico di alcol.

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Note

I recettori per il GABA si suddividono in 3 classi, rispettivamente denominate GABA_A, GABA_B e GABA_C. Il sottotipo GABA_A (risultato più sensibile agli effetti dell’alcol) è composto di numerose subunità (alfa, beta, gamma, delta, epsilon, ro, pi-greco): differenze nella sequenza aminoacidica determinano l’esistenza di più membri per ciascuna famiglia di subunità (Whiting et al. 1999). Nel complesso il recettore è pentamerico e va a costituire un canale per il passaggio degli ioni Cl^- . Il legame del GABA con il suo recettore causa l’apertura dei canali per il Cl^- ; la conseguente iperpolarizzazione neuronale rende la cellula più difficilmente suscettibile all’insorgenza del potenziale di azione.

2 La glicina è il più importante neurotrasmettitore ad azione inibitoria a livello del midollo spinale e del tronco encefalico (midollo allungato). I suoi (specifici) recettori sono composti di subunità (alfa1, alfa2, alfa3 e alfa4 nonché beta) di cui sono state recentemente caratterizzate numerose varianti (Jentsch et al. 2002).

3 Il sistema dopaminergico mesolimbico origina a livello dell’area ventrale tegmentale. Da questa originano le vie dopaminergiche (mesolimbiche/mesocorticali) che provvedono primariamente all’innervazione del nucleus accumbens, della amigdala e della corteccia prefrontale. L’amigdala insieme alla cosiddetta conchiglia del nucleo accumbens (una suddivisione funzionale del nucleo accumbens ne prevede due porzioni rispettivamente identificate come shell - conchiglia e core - corpo centrale) forma una struttura citoarchitettonica che viene denominata amigdala estesa.

4 Una delle proprietà più interessanti dei farmaci dotati di effetti comportamentali consiste nella loro capacità di agire come stimolo discriminativo. In uno studio di farmaco-discriminazione, gli animali sono addestrati a rispondere in maniera differente (ad es. premendo una leva anziché un'altra) in presenza di differenti condizioni farmacologiche (ad es. placebo o farmaco in esame). E' stato osservato che i farmaci d’abuso sono in grado di agire come stimoli discriminativi. Animali addestrati a discriminare l'anfetamina rispondono come se avessero ricevuto questo farmaco anche quando siano stati esposti ad altri stimolanti, come la cocaina. L'aspetto pratico più rilevante dei modelli di farmaco-discriminazione consiste nella loro capacità di predire la natura farmacologica degli effetti soggettivi indotti da una sostanza psicoattiva nell'uomo. Inoltre le proprietà stimolo-discriminative di una sostanza possono contribuire al restaurarsi di un comportamento di abuso (dopo la sua estinzione) in quanto una storia di autosomministrazione è mantenuto sia dalla proprietà di rinforzo positivo della sostanza stessa che da quelle stimolo-discriminatve. In accordo con quanto detto le proprietà di stimolo-discriminativo possono reintrodurre un comportamento di ricerca della droga in maniera non prevedibile sulla base delle sue proprietà di rinforzo (Stolerman 1992).

5 Il glutammato è il più importante neurotrasmettitore del SNC ad azione eccitatoria: agisce attivando suoi propri recettori ionotropi e metabotropici. I recettori ionotropi sono ulteriormente suddivisi in recettori che rispondono al N-metil-D-aspartato (NMDA) e quelli che rispondono all’ alfa-amino-3-idrossi-5-metilsossazolo-4-propionato (AMPA) o al cainato (K) (Dingledine et al. 1999). I recettori NMDA sono composti di subunità della famiglia NR1 (che include 8 isoforme) e NR2 (comprendente 4 tipi NR2A-NR2D).
La subunità NR1 è presente in tutti i tipi recettoriale e sembra pertanto essere parte costitutiva essenziale per la funzionalità recettoriale stessa; all’opposto la presenza o l’assenza di specifiche subunità NR2 rappresenta il maggior fattore caratterizzante la variabilità nelle proprietà di differenti recettori NMDA. I 4 sottotipi NR2 sono rappresentati in modo differente nelle diverse regioni encefaliche: ad esempio a livello della corteccia i recettori NMDA contengono sia il sottotipo NR2A che quello NR2B.
La stimolazione di questi recettori apre direttamente canali selettivi per i cationi ed il canale attivato dal NMDA è molto permeabile agli ioni Ca⁺, Na⁺ e K⁺, mentre è bloccato dal Mg+. Un aumento, anche moderato, della concentrazione intracellulare di Ca⁺ innesta una serie di processi fisiologici e fisiopatologici (dal potenziale di azione a disordini di eccitotossicità e neurodegenerazione sino alla morte neuronale).

6 Le proteino-chinasi sono una classe di molecole che svolgono un ruolo importante nella regolazione della funzionalità sinaptica, essendo enzimi che catalizzano l’addizione di una molecola di fosfato a parti specifiche di proteine: questo meccanismo biochimico, conosciuto come fosforilazione delle proteine, è usualmente attivato da messaggeri intracellulari. Alla fosforilazione di una proteina, ovvero al suo cambiamento strutturale, può conseguire una alterazione funzionale; ad esempio la fosforilazione di alcuni canali ionici può alterarne la funzione di trasmissione del segnale.

7 Fisiologicamente, i canali ionici voltaggio–dipendenti risultano attivati a seguito di cambiamenti del potenziale di membrana: in particolare i canali del Ca⁺⁺ voltaggio-dipendenti rispondono alla depolarizzazione della membrana neuronale permettendo l’entrata del Ca⁺⁺, mentre la attività coordinata dei canali del Na⁺ e del K⁺ conduce alla ripolarizzazione. Pertanto, dato il ruolo cruciale svolto da questi nella funzionalità neuronale, non sorprende che l’ipotesi che l’etanolo potesse svolgere la sua azione depressiva anche attraverso l’interazione con essi, abbia trovato conferme.

8 Il trasportatore della DA è una molecola aminoacidica primariamente responsabile del termine dell’azione della DA a livello sinaptico, in quanto facente parte del meccanismo di ricaptazione del neurotrasmettitore.

9 Il GABA-transaminasi è un enzima deputato alla scissione del GABA; la sua inibizione causa un aumento della concentrazione del substrato a livello sinaptico. Una sostanza che agisca attraverso l’inibizione del GABA-transaminasi agisce come un agonista GABA ad azione indiretta.

10 I recettori 5-HT₃ sono dei recettori legati a canali ionici, che controllano il flusso di ioni Na⁺ nei neuroni; sono localizzati prevalentemente a livello pre-sinaptico ed è proprio questa localizzazione che ne ha suggerito un ruolo nella modulazione del rilascio di neurotrasmettitori quali la serotonina, la dopamina e l’acetilcolina . Sono rappresentati prevalentemente a livello del sistema limbico e del tronco encefalico

11 Come noto sia nel VTA che nel NAC sono presenti peptidi oppioidi con i relativi recettori.

12 La reazione dell’acetaldeide (metabolita intermedio dell’etanolo) con la dopamina risulta nella formazione di due alcaloidi: la tetra-idro-papaverolina (THP) e la tetra-idro-chinolina (TIQ), molecole farmacologicamente simili alla morfina.