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Neurofarmacologia dell’etanolo: effetti cronici

Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università “La Sapienza” e Policlinico “Umberto I” - Roma

1. Introduzione
2. Meccanismi di rinforzo nell’alcolismo
3. Basi molecolari
4. Novel Targets
5. Sommario e conclusioni
6. Bibliografia

1. Introduzione

Con il termine alcolismo si identifica una condizione di dipendenza da alcol (“addiction”) caratterizzata dalla presenza di tre o più dei seguenti elementi (osservabili in un unico periodo di 12 mesi)

• Tolleranza (diminuzione progressiva dell’effetto di una sostanza , cui segue la necessità dell’assunzione di dosi più elevate allo scopo di mantenere l’effetto desiderato)
• Astinenza (comparsa di una determinata sintomatologia a seguito della sospensione o della riduzione della quantità assunta)
• Assunzione di alcol in quantità o per periodi maggiori di quanto programmato
• Fallimento dei tentativi di controllarne l’uso
• Impiego di molto tempo allo scopo di reperire/utilizzare la sostanza
• Interruzione o forte riduzione delle attività lavorative, sociali e ricreazionali
• Assunzione della sostanza a dispetto delle conseguenze di ordine fisico e/o psicologico.

I criteri per la formulazione della diagnosi di alcolismo (nonché di sostanze psicoattive) sono chiaramente elencati dalla American Psychiatric Association nella IV edizione del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - (DSM IV): in esso l’alcolismo viene collocato tra i Disturbi Mentali, nel capitolo dei Disturbi da Uso di Sostanze (DUS), laddove con il termine “sostanze” si possono identificare sia le droghe di abuso che i farmaci. La diagnosi di abuso, sempre secondo i criteri del DSM IV, risulta caratterizzata dalla presenza di uno o più dei seguenti elementi:

• incapacità ad assolvere i principali compiti connessi con il ruolo sul lavoro, a scuola o a casa;
• ricorrente uso della sostanza in situazioni fisicamente rischiose (per es., guidando una macchina);
• presenza di ricorrenti problemi legali correlati all’uso della sostanza stessa;
• presenza di ricorrenti problemi sociali o interpersonali causati o esacerbati dagli effetti della sostanza.

Alla base dell’istaurarsi di tolleranza, dipendenza ed astinenza rinveniamo gli effetti farmacologici e comportamentali derivanti dalla esposizione cronica (ed acuta!) all’alcol.

A differenza della maggior parte delle sostanze d’abuso, l’azione delle quali si esplica su singoli sistemi recettoriale e/o target neurochimici, gli effetti che l’alcol esercita sono riconducibili ad un’azione su classi recettoriale differenti, ovvero a siti anatomofunzionali multipli. Pertanto una comprensione più completa possibile degli effetti e delle complesse interazioni tra sistemi neurotrasmettitoriali evocati dall’alcol non può che essere la base necessaria per lo sviluppo di agenti farmacologici atti alla terapia dell’alcolismo.

2. Meccanismi di rinforzo nell’alcolismo

Poiché l’alcolismo è caratterizzato dalla assunzione compulsiva ed eccessiva di alcol, la sua associazione con il concetto di rinforzo risulta assolutamente cruciale. Viene definito come rinforzo un evento che aumenta la probabilità di una risposta (Johanson 1992) e alcune delle azioni farmacologiche che primariamente l’alcol esercita costituiscono stimoli di rinforzo sia positivo che negativo⁽¹⁾. L’ingestione di alcol risulta infatti associata ad un piacere o comunque ad un evento positivo, ad esempio il miglioramento del tono dell’umore, che aumenta la possibilità che esso venga ulteriormente desiderato. All’opposto (o paradossalmente) anche i rinforzi negativi correlati all’abuso di alcol possono condurre un individuo ad assumerne ulteriori quantità: ad esempio in individui o contesti nei quali l’alcol viene assunto allo scopo di placare una stato di ansia o depressione o di evitare l’insorgenza di una sindrome astinenziale. Si può ritenere che conseguenza delle suddette proprietà di rinforzo positivo e negativo sono alla base della reiterazione del comportamento di ricerca dell’alcol (e quindi dell’istaurarsi della condizione di alcolismo) nonché alla base delle recidive che avvengono anche dopo lunghi periodi di astensione (relapse).
Secondariamente, stimoli o eventi di per sé neutrali possono acquisire proprietà di rinforzo quando ripetutamente associati con gli effetti di rinforzo dell’alcol (rinforzo secondario; Babbini e Gaiardi 1992): ad esempio, quando una persona entra in un bar, nel quale usualmente consuma alcolici, può sperimentare sensazioni positive analoghe a quelle indotte dal consumo di alcool. Anche gli effetti di rinforzo secondario possono essere positivi o negativi: un esempio di effetto di rinforzo negativo condizionato può essere l’associazione di un particolare stimolo con l’insorgenza della sindrome astinenziale da alcol. E’ bene tenere presente che gli effetti rinforzo negativo sia primario che secondario debbono essere distinti dagli effetti avversivi⁽²⁾, quali nausea e vomito, che l’etanolo produce quando assunto ad alte dosi.

Dopamina (DA)

Come oramai ampiamente dimostrato (Brodie et al. 1990; Gessa et al 1985) l’effetto di rinforzo positivo posseduto dall’etanolo è associato alla sua azione attivatoria sulla funzione dopaminergica a livello dell’area ventrale tegmentale (ventral tegmental area – VTA), cui consegue un aumento della concentrazione della DA a livello del nucleus accumbens (NAC).
All’esposizione cronica all’alcol conseguono dei processi adattativi nella funzione mesolimbica dopaminergica, consistenti principalmente in una ipofunzione della medesima, condizione questa ritenuta fondamentale per il mantenimento della condizione di dipendenza: alla base del prolungamento dell’assunzione di alcol (nonché del ripristino del comportamento di ricerca di alcol dopo un periodo astinenziale) vi sarebbe pertanto un tentativo di compensare la diminuita azione di “efficacia” dell’alcol sul rilascio di dopamina.
Inoltre l’interruzione brusca di una assunzione cronica conduce ad un ulteriore decremento dell’attività dopaminergica neuronale a livello della VTA, nonché dei livelli extracellulari di DA a livello del NAC: ciò suggerisce che l’ipofunzione dopaminergica a livello mesolimbico sia di cruciale importanza per il mantenimento del comportamento di dipendenza. In altre parole, l’assunzione cronicamente protratta di alcol risulta “necessaria” al fine di compensare la diminuzione del rilascio di DA e costituirebbe inoltre la base farmacologica motivazionale che conduce alla ricerca di alcol dopo un periodo astinenziale.
Recenti studi forniscono risposte sui meccanismi sottesi all’alterazione dei livelli dopaminergici, evidenziata sia durante l’assunzione prolungata che a seguito della brusca interruzione dell’assunzione stessa.
Un contributo neurofarmacologico importante deriva dalla soppressione della liberazione di DA derivante da una iperattività dei canali del Ca⁺⁺L-type etanolo-indotta: tale soppressione è stata evidenziata in ratti resi dipendenti all’alcol in astinenza da 10 ore nei quali l’inibizione dei suddetti canali blocca selettivamente alcuni dei segni (i.e convulsioni, tremori, catatonia) caratteristici della astinenza stessa (Rossetti et al. 1999). Altre alterazioni del metabolismo della DA a livello mesostriatale, che partecipano al mantenimento della condizione di dipendenza, sono un decremento della sintesi nonché un aumento della clearance della DA a livello delle sinapsi (conseguenza dell’aumento dei livelli del trasportatore della DA), alterazioni ambedue evidenziate in ratti che assumono cronicamente etanolo (Rothblat et al. 2001).
Il deficit di DA che si osserva in soggetti con storia di alcol-dipendenza (Diana et al. 2003) perdura molto al di là della sindrome astinenziale acuta: un recente lavoro evidenzia che la concentrazione di DA a livello del VTA permane minore (Bailey et al. 2000) anche a due mesi dall’interruzione. La persistenza di tale alterazione renderebbe ragione della vulnerabilità alle recidive (relapse), sia del protrarsi degli effetti avversi caratteristici della sindrome astinenziale. Studi clinici (Heinz et al. 1995) hanno evidenziato che una bassa percentuale di recupero della funzionalità recettoriale della DA rappresenta un fattore predittivo di recidiva all’assunzione di alcol confermando ulteriormente la rilevanza comportamentale di una persistente disregolazione del sistema dopaminergico nel determinismo dell’abuso di alcol.
Da quanto sopra esposto risulta evidente il ruolo centrale del sistema dopaminergico negli effetti di rinforzo positivo esibiti dall’etanolo: sono comunque numerose le osservazioni che indicano il coinvolgimento di altri sistemi neurotrasmettitoriali, quali quelli oppiaceo e serotoninergico nel meccanismo di rinforzo positivo correlato all’ingestione di etanolo.

Sistema oppioide

Il coinvolgimento del sistema oppioide endogeno è implicato nei meccanismi neurobiologici alla base sia dell’induzione che del mantenimento del comportamento di assunzione di alcol (v. Graziani: Neurofarmacologia dell’etanolo: effetti acuti).
Ad esempio, la distruzione di neuroni dopaminergici a livello mesolimbico, non ha mostrato influire significativamente (Ikemoto et al. 1997) sul consumo di alcol in ratti che avevano avuto un precedente contatto con l’alcol stesso, mentre ha inibito significativamente l’acquisizione del comportamento di ingestione, suggerendo pertanto che siano differenti i meccanismi implicati nei comportamenti rispettivamente di mantenimento e di acquisizione del consumo di alcol (Fahlke et al 1994).
L’esistenza di un meccanismo addizionale di tipo oppiaceo che intervenga nel mediare il consumo di alcol è supportata da numerose osservazioni sperimentali (Herz 1997): la somministrazione dell’antagonista non selettivo degli oppiacei naltrexone inibisce negli animali da laboratorio il comportamento operante volto all’acquisizione dell’alcol (Stromberg 1998). Risultati simili sono stati osservati con la somministrazione di antagonisti selettivi dei recettori oppiacei mu e delta (Ciccocioppo et al. 2002). La soppressione dell’autosomministrazione di etanolo in ratti trattati con naloxone è accompagnata da una diminuzione del rilascio etanolo-indotto della DA a livello del NAC (Gonzales e Weiss 1998) dimostrando pertanto come il meccanismo addizionale che media l’assunzione di alcol sia comunque parzialmente riconducibile al sistema dopaminergico mesolimbico⁽³⁾. L’ ipotesi di Davis e Walsh (Davis e Walsh 1970) che la formazione a livello encefalico di alcaloidi morfino-simili derivanti dal metabolismo dell’etanolo⁽⁴⁾ potesse significativamente contribuire al consumo di alcol, è rimasta controversa (Ulm et al . 1995; Hyytia e Kiianmaa 2001) dato che la quantità di tetra-idro-chinolina rilevata a livello centrale è estremamente bassa. Anche l’influenza del genotipo nella risposta del sistema oppioide endogeno all’alcol (Hyytia e Kiianmaa. 2001; Fadda et al. 1999) è attualmente oggetto di dibattito in letteratura (v. Ulanio: Aspetti genetici dell’alcolismo).
In una situazione di sindrome astinenziale acuta indotta in ratti alcohol- preferred è stato osservato un aumento dell’affinità degli agonisti dei recettori mu sia a livello del NAC che del VTA (Chen e Lawrence 2000), suggerendo l’esistenza di un meccanismo di adattamento recettoriale durante le fasi precoci dell’astinenza stessa. Più recentemente è stato osservato un aumento della densità dei recettori mu (Djouma e Lawrence 2002). Questi dati suggeriscono che anche il sistema oppioide, oltre al sistema dopaminergico è suscettibile di modulazione a seguito dell’assunzione cronica di etanolo, nonché a seguito dell’insorgenza di sindrome astinenziale. A differenza degli effetti sui recettori dopaminergici, che come sopra detto divengono evidenti da 5 a 10 giorni dopo l’astinenza da alcol, l’effetto modulatorio sul sistema oppiaceo si evidenzia già nelle fasi precoci dell’astinenza.

Sistema serotoninergico

Il ruolo del sistema serotoninergico nell’induzione e nel mantenimento del comportamento di assunzione di alcol è oggetto di studio da circa 20 anni, ovvero da quando studi preliminari indicarono che lesioni o alterazioni farmacologiche tali da indurre una deplezione dei livelli centrali di 5-HT risultavano associati, nell’animale da laboratorio, ad una diminuzione del comportamento operante volto alla assunzione di etanolo (Myers e Veale 1968).
In particolare l’osservazione che all’attivazione delle fibre serotoninergiche che si proiettano dal nucleo dorsale del rafe al NAC consegue l’innalzamento dei livelli extracellulari di dopamina (Yoshimoto e McBride 1992) suggerì un ruolo della serotonina nell’attivazione del sistema dopaminergico mesolimbico.
Più specificamente la perfusione locale del NAC con agonisti dei recettori 5-HT2 (Bowers et al. 2000) e 5-HT₃ (Campbell e McBride 1995) incrementa i livelli di DA nel NAC stesso, suggerendo che in particolare questi due sottotipi recettoriale sono implicati nella regolazione della liberazione di DA a livello del NAC.
Numerosi sono i dati sperimentali che hanno indicato come la somministrazione di antagonisti dei recettori 5-HT₃ diminuisca il consumo di alcol in numerose specie nonché modelli animali (Fadda et al. 1991; McBride e Li 1998): l’efficacia di tale azione sembra derivare dalle condizioni del “drinking”: i.e. gli antagonisti dei recettori 5-HT₃ risultano efficaci nel ridurre l’acquisizione ed il mantenimento del comportamento di assunzione dell’alcol in condizioni di libero accesso nelle 24 ore, mentre all’opposto risultano relativamente inefficaci nella prevenzione del relapse dopo 2 settimane di interruzione dell’assunzione (Rodd-Henricks et al. 2000): questi dati suggeriscono che nel periodo di astensione dall’alcol possono insorgere dei cambiamenti a carico dei recettori stessi cui può conseguire una alterazione della risposta agli antagonisti 5-HT₃ (Thielen et al. 2004).
L’osservazione iniziale della inibizione dell’assunzione di alcol in animali trattati con antagonisti dei recettori 5-HT₃ ha posto le basi farmacodinamiche per un più ampio studio degli effetti di un antagonista 5-HT₃ come l’ondansetrone nel trattamento dell’alcolismo. Uno studio clinico preliminare (Sellers et al. 1994) aveva fornito, seppure con le dovute limitazioni (periodo di osservazione breve, scarsa numerosità del campione, ecc.) risultati che suggerivano il prosieguo con una sperimentazione su larga scala. Uno studio più recente (Johnson et al. 2002) ha indicato nell’alcolismo ad insorgenza precoce (caratterizzato come noto da alterazioni del sistema serotoninergico di grado più elevato rispetto all’alcolismo ad insorgenza tardiva) la tipologia maggiormente suscettibile alla terapia con ondansetrone.

3. Basi molecolari

Recettori GABA_A

Tra le azioni svolte dall’alcol a livello del Sistema Nervoso Centrale, una delle meglio caratterizzate è senz’altro quella di stimolazione dei recettori GABA_A: quando tale stimolazione divenga ripetuta per esposizione cronica all’alcol, ad essa consegue una down-regulation dei recettori bersaglio, nonché una alterazione nell’espressione di alcune delle loro subunità costituenti (Davies 2003). La down regulation dei recettori relativi al più importante neurotrasmettitore ad azione inibitoria gioca un ruolo certamente fondamentale nella ipereccitabilità neuronale (e nell’insorgenza di tremori e convulsioni!) osservabili nell’astinenza acuta da alcol. Conseguenza (e conferma) farmacodinamica è l’utilizzo clinico delle benzodiazepine nelle clonie associate all’astinenza, in quanto tali molecole, come noto, con meccanismo allosterico aumentano la funzionalità dei recettori GABA_A. In particolare le alterazioni nella struttura del recettore indotte dalla l’esposizione cronica all’alcol sono attribuibili a cambiamenti nell’espressione delle differenti subunità che partecipano alla sua formazione (Crews et al. 1996): specificamente dati sperimentali indicano la diminuzione dei livelli della subunità alfa1 e del relativo RNAm, mentre la subunità alfa4 risulta aumentata in alcune area cerebrali come la corteccia (Devaud et al. 1995). A questi cambiamenti strutturali consegue la diminuzione di sensibilità dei recettori, [diminuzione peraltro evidenziata anche in assenza di alterazioni nell’espressione recettoriale (Klein et al. 1995)].
Altra causa del cambiamento di sensibilità dei recettori GABA_A è da identificarsi nella alterazione della funzionalità della protein-chinasi C (PKC⁽⁵⁾), ovvero in alterazioni della fosforilazione del recettore indotte dall’esposizione cronica all’alcol. Fisiologicamente la funzionalità dei recettori GABA_A è regolata, tra gli altri, dalla attività della PKC, che avrebbe un ruolo specifico nel processo di internalizzazione del recettore GABA_A : da notare che tale processo di internalizzazione contribuisce al rimodellamento sinaptico sotteso alla dipendenza fisica da agenti GABA-mimetici come alcol e benzodiazepine (Barnes 2000). Ulteriore conferma all’importanza dell’interazione etanolo-PKC nella determinazione della tolleranza deriva dall’osservazione sperimentale di una minor sensibilità del GABA_A all’etanolo conseguente alla mancanza di una delle isoforme (gamma) della PKC (Olive et al. 2001, Harris et al. 1995).
Ambedue questi effetti cronici dell’alcol sul recettore GABA_A (ovvero sulla espressione delle subunità nonché sulla fosforilazione recettoriale) contribuiscono all’insorgenza della tolleranza per esposizione prolungata all’etanolo, in quanto come già sottolineato inducono una diminuzione della sensibilità all’azione all’alcol stesso.

Recettori NMDA

L’esposizione acuta all’etanolo induce, come noto, inibizione della attività dei recettori sottotipo NMDA del glutammato. Al contrario, e congruamente, l’esposizione cronica induce un aumento sia del numero (Hoffman 1995) che della funzionalità (risposta) (Smothers et al. 1997) dei recettori NMDA all’alcol. E’ difatti in risposta al blocco prolungato della funzionalità dei recettori NMDA, che risultano aumentati sia l’affinità del NMDA per i relativi recettori, che i livelli delle subunità NR1, NR2A e NR2B, nonché del RNAm relativo alla subnità NR2 (Kumari e Ticku 2000).
All’aumento del RNA che presiede alla codifica della subunità NR2 consegue (Hu et al. 1996, Allgaier 2002) da una parte un aumento del numero totale dei recettori NMDA (causato dalla maggior disponibilità delle sue subunità) e quindi un aumento del tono glutamatergico, dall’altra una modulazione della risposta differente da quella fisiologica, in quanto i recettori NMDA contenenti la subunità B inducono a livello corticale una risposta sinaptica di durata maggiore. A livello dell’ippocampo l’esposizione prolungata all’alcol conduce ad un aumento delle subunità NR1 e NR2A (Snell et al. 2001): il conseguente aumento del numero dei recettori per l’NMDA in questa area cerebrale può contribuire (dato il ruolo chiave fisiologicamente svolto da questa nei processi di memoria e apprendimento) allo sviluppo delle alterazioni della memoria osservabili per esposizione cronica all’alcol.
Se l’inibizione dell’attività dei recettori NMDA indotta dall’alcol appare determinante nell’induzione della tolleranza all’alcol, altrettanto chiara risulta l’importanza del suddetto fenomeno adattativo di up-regulation dei recettori NMDA (fisiologicamente ad azione eccitatoria sul SNC) nell’istaurarsi della sindrome astinenziale nei consumatori cronici.
Altro effetto dell’etanolo che a sua volta contribuisce alla riduzione della sensibilità dei recettori NMDA all’azione dell’etanolo è l’effetto da esso indotto di cambiamento nello stato di fosforilazione delle subunità recettoriale: difatti la fosforilazione dei recettori NMDA da parte della tirosina chinasi può regolare la sensibilità dei recettori stessi. La somministrazione di etanolo può aumentare la fosforilazione delle subunità NR2A e NR2B, diminuendo così la sensibilità dei recettori NMDA all’etanolo stesso (Anders et al. 1999).
Interessanti dati clinici supportano l’ipotesi che la dipendenza da etanolo sia associata a tolleranza all’azione dell’etanolo di antagonismo nei confronti dei recettori NMDA: a conferma un recente lavoro (Krystal et al. 2003) in cui gli autori hanno evidenziato sia in soggetti dipendenti da alcol che in soggetti con storia familiare di alcolismo una ridotta sensibilità agli effetti disforici indotti dalla ketamina (anestetico generale, antagonista non competitivo dei recettori NMDA con proprietà psicotrope, v. Borghesan et al.), suggerendo inoltre che sostanze ad azione antagonista dei recettori NMDA possano in futuro giocare un ruolo importante nella terapia dell’alcolismo.
Come già sopraccennato l’up regulation glutamatergica contribuisce all’istaurarsi della sindrome astinenziale, ovvero della osservazione di sintomi (eccitabilità, convulsioni) che si identificano come espressione di neurotossicità; numerosi dati confermano tale asserzione: in particolare è stato osservato che nell’animale da laboratorio le convulsioni causate da astinenza da alcol sono esacerbate dalla somministrazione di agonisti dei recettori NMDA ed attenuate dalla somministrazione di antagonisti (Gonzalez et al. 2001).
Infine si ritiene importante sottolineare che la stimolazione eccessiva dei recettori NMDA costituisce il primum movens di un processo che può esitare in necrosi neuronale in quanto a tale stimolazione consegue un aumento della concentrazione intracellulare di Ca⁺⁺, la cui presenza in eccesso, come noto, risulta tossica per la cellula stessa. Simile meccanismo d’azione tossica può essere alla base dell’atrofia evidenziata anche in altre aree encefaliche in soggetti con storia di abuso cronico di etanolo.

Neurosteroidi

La capacità dell’alcol di interagire con sistemi neurotrasmettitoriali multipli include una importante azione neuromodulatoria ad opera dei neurosteroidi⁽⁶⁾. Sono numerose e recenti le ricerche che si sono focalizzate sull’effetto acuto e cronico dell’etanolo su questi neurotrasmettitori, ovvero della compartecipazione degli stessi nell’insorgenza della dipendenza da etanolo e della tolleranza. Come noto, alcuni neurosteroidi sono dei modulatori allosterici di recettori neurotrasmettitoriali, ovvero agiscono a questo livello come neuromodulatori. Tra gli altri, l’accento (Finn et al. 2004) è stato posto sul ruolo neurofisiologico svolto dal neurosteroide allopregnanolone (ALLOP), data la sua azione di modulatore a livello dei recettori GABA_A. E’ stato così osservato che la riduzione dei livelli endogeni di ALLOP, indotta dalla somministrazione dall’inibitore della 5-alfa-reduttasi finasteride, riduce significativamente, nell’animale da laboratorio, il grado di severità dell’astinenza da alcol, suggerendo un importante ruolo dei livelli del neurosteroide nella eccitabilità neuronale caratteristica della sindrome astinenziale. Gli autori ipotizzano che interventi di tipo farmacologico sui livelli endogeni del neurosteroide in oggetto costituiscano nel futuro una ulteriore possibilità terapeutica per l’alcolismo.

4. Novel targets

Endocannabinoidi
Recenti lavori, avendo come oggetto lo studio delle interazioni fra etanolo e sistema dei cannabinoidi endogeni, hanno condotto all’osservazione sperimentale della inibizione della assunzione di etanolo (Arnone et al. 1997) a seguito a somministrazione di un antagonista specifico dei recettori dei cannabinoidi⁽⁷⁾, inibizione ugualmente evidenziabile anche in ratti alcohol-preferring (Colombo et al. 1998).
In particolare, mediante l’utilizzo di metodiche sperimentali che permettono lo studio delle componenti sia appetitive (ovvero preparatorie) che consumatorie in senso stretto, è stato osservato che recettori dei cannabinoidi endogeni potrebbero essere coinvolti in ambedue queste fasi del comportamento ingestivo (Freedland et al. 2001).
Il meccanismo di attivazione reciproca tra cannabinoidi e sistema dopaminergico, per il quale i cannabinoidi aumentano la trasmissione della dopamina a livello del VTA (Tanda et al. 1997), e la dopamina, tramite un’azione di attivazione dei recettori D2, causa la liberazione di endocannabinoidi a livello della striato (Giuffrida et al. 1999), potrebbe essere a ragione invocato, supportando l’ipotesi formulata da alcuni autori (Freedland et al. 2001) dell’eventuale efficacia di antagonisti degli endocannabinoidi per la prevenzione delle recidive in soggetti ex-alcolisti.

Neuropeptide Y (NPY)
Recenti ricerche suggeriscono che anche il Neuropeptide Y⁽⁸⁾ moduli la risposta neurobiologica all’alcol, nonché il consumo dello stesso (Thiele e Badia-Elder 2003).
I dati disponibili in letteratura provengono sia da modelli animali che da studi clinici: sia l’assunzione che l’astinenza da etanolo alterano i livelli di NPY a livello centrale; una importante osservazione è che la somministrazione di NPY riduce l’assunzione di etanolo in ratti alcohol-preferring, mentre non influenza il consumo di etanolo in ratti “normali” (Badia-Elder et al. 2001). Che il NPY possa agisce con effetti alcol-mimetici viene suggerito anche delle osservazioni sperimentali sugli effetti neurofisiologici a livello di corteccia frontale e amigdala dei due composti: etanolo e NPY infatti appaiono evocare risposte sovrapponibili nonchè additive quando vengano somministrate congiuntamente (Ehlers et al. 1998).
Che un polimorfismo del gene associato alla sintesi del NPY possa contribuire alla “preferenza” per l’alcol è stato osservato anche in uno studio clinico nel quale è stato evidenziato che la presenza di una variante del gene che produce una sostituzione aminoacidica nella sequenza del NPY risulta associata con una elevata percentuale di “heavy drinkers” (Kauhanen et al. 2000).
Sono auspicabili ulteriori studi che possano meglio caratterizzare il meccanismo di azione dell’etanolo su sistema dei cannabinoidi endogeno e NPY, conducendo eventualmente allo sviluppo di strategie terapeutiche innovative nel trattamento/prevenzione dell’alcolismo.

Corticotropin-releasing factor (CRF)
A livello del nucleo centrale dell’amigdala si osserva un aumento nei livelli del corticotropin-releasing factor (CRF), la cui liberazione come noto è caratterizzante della risposta allo stress (Zorrilla et al. 2001). In un recente lavoro sperimentale (Valdez et al. 2003) si osserva che la somministrazione intracerebroventricolare di un antagonista dei recettori del CRF attenua l’aumento della risposta allo stress causata dall’astinenza alcolica. Il rilascio di CRF ritorna ai valori normali quando venga nuovamente assunto alcol (Olive et al. 2002).

5. Sommario e conclusioni

L’alcol agisce a livello centrale su numerosi targets cellulari alterandone il ruolo neuromodulatorio: in particolare agisce in modo diretto o indiretto sulla funzionalità di sistemi neurotrasmettitoriali, quali DA, GABA, NMDA e 5-HT di fondamentale importanza per lo sviluppo e il mantenimento dell’alcolismo. Recentemente nuove ricerche si sono focalizzate sulle azioni che l’alcol sembra esercitare su altri neuromediatori, come gli endocannabinoidi, il Neuropeptide Y ed il corticotropin-releasing factor: tali ricerche rappresentano un ulteriore stimolo allo studio preclinico e clinico dell’alcolismo, volto sìa alla individuazione di nuovi agenti terapeutici, ma anche ad eventuali associazioni terapeutiche che tengano conto della complessità neuropsicofarmacologica sottesa allo sviluppo ed al mantenimento della condizione di alcolismo.

Note

1. Un rinforzo è positivo quando il comportamento volto alla acquisizione di quel rinforzo è aumentato dalla presentazione del rinforzo stesso. Al contrario, quando le risposte comportamentali si sviluppano allo scopo di evitare lo stimolo, quest'ultimo viene definito come rinforzo negativo.
2. Una delle metodiche con la quale tali proprietà sono state messe in evidenza è la avversione gustativa condizionata (conditioned taste aversion – CTA), atta ad evidenziare eventuali proprietà avversive delle sostanze: se l’ingestione di un alimento di sapore definito veniva seguita dalla somministrazione di un farmaco che provoca uno stato spiacevole, il soggetto evita l’assunzione di quell’alimento, quando sottoposto ad una prova di scelta. Le proprietà avversive e gratificanti di una sostanza non sono immutabili, poiché possono venire ampiamente influenzate da numerose condizioni (ambientali o endogene). Così l’effetto soggettivo di un farmaco può costituire un rinforzo o una punizione a seconda delle condizioni presenti al momento della sua somministrazione.
3. Come noto sia nel VTA che nel NAC sono presenti peptidi oppioidi con i relativi recettori.
4. La reazione dell’acetaldeide (metabolita intermedio dell’etanolo) con la dopamina risulta nella formazione di due alcaloidi: la tetra-idro-papaverolina (THP) e la tetra-idro-chinolina (TIQ), molecole farmacologicamente simili alla morfina.
5. Quelle delle proteinchinasi, è una famiglia di enzimi fosforilanti che regolano, tra le altre, alcune funzioni neuronali come l’attività a livello dei recettori associati a canali ionici e il rilascio di trasmettitori: tra di esse è inclusa la proteinchinasi C (PKC).
6. Il termine neurosteroidi fu introdotto da Baulieu (1981) per designare composti derivanti dagli ormoni steroidi (ovvero aventi come precursori il colesterolo o analoghi steroidi) rinvenuti a livello encefalico a concentrazioni non correlate a quelle plasmatiche; nei successivi 10 anni fu sempre più chiaro che la sintesi di questi steroidi avveniva nel sistema nervoso centrale (e periferico) ad opera di enzimi steroidogenici presenti in tipi cellulari differenti (neuroni, glia) (Mellon et al. 2001; Plassart-Schiess e Baulieu 2001). Questa classe funzionale include alcuni steroidi conosciuti come precursori di ormoni , ovvero come molecole di per sé non attive come ormoni “classici”, ma di cui è stata riconosciuta una neuroattività, come il pregnenolone o il deidroepiandrosterone. Allo stato attuale delle conoscenze, le funzioni che i vari neurosteroidi svolgono sono riassumibili in una azione neuromodulatoria svolta con meccanismi differenti ovvero: azione a livello di recettori nucleari (regolazione della trascrizione di geni), azione a livello delle membrane recettoriale (es. a livello del recettore GABA_A), azione endocrina di tipo paracrino (es. azione di stimolo sulla sintesi della mielina a livello delle cellule di Schwann). Più recentemente è stata identificato nei microtubuli, ovvero nella proteina associata cosiddetta di tipo 2, un nuovo target dell’azione di alcuni neurosteroidi.
7. Il SR141716A è un antagonista selettivo dei recettori CB1, recettori attraverso i quali gli (endo) cannabinoidi inducono i loro effetti psicotropi.
8. Il neuropeptide Y (NPY) neurotrasmettitore di natura aminoacidica largamente distribuito nel Sistema Nervoso Centrale è implicato, tra gli altri, nel controllo dell’assunzione di cibo, nell’eccitazione a livello corticale e in alcune funzioni omestatiche cardiovascolari. In particolare a livello dell’ipotalamo è riconosciuto come uno dei mediatori chiave nel controllo dell’assunzione di cibo; dati sperimentali difatti evidenziano che la somministrazione acuta di NPY nell’ipotalamo induce un aumento dell’assunzione di cibo, che, perdurante la somministrazione con conseguente iperfagia, conduce ad uno stato di obesità (Levens e Della-Zuana 2003).

6. Bibliografia

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